Ikke selve loven: Vejledning

Adresse https://gelex.eu/eli/DK/manual/mt/2003/119@2003-10-21/da

Indhold

1. Indledning
2. Underskrift 1

Indhold:

1. Lovgivning

2. Ansøgningen

3. Gebyr

4. Særlige bestemmelser for lægemidler godkendt efter den nationale procedure

5. Markedsføring af lægemidler efter godkendelse af variationen uanset godkendelsesproceduren

6. Ikrafttrædelsesbestemmelser

1. Lovgivning

Denne vejledning omfatter variationer for lægemidler, herunder naturlægemidler, vitamin- og mineralpræparater og radioaktive lægemidler, som er godkendt ved en markedsføringstilladelse udstedt af Lægemiddelstyrelsen, jf. § 19 i bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler, nr. 165 af 13. marts 1995 med senere ændringer. Ifølge § 19 skal enhver ændring i en udstedt markedsføringstilladelse forelægges ved ansøgning til Lægemiddelstyrelsen.

Vejledningen omfatter ikke variationer for lægemidler, som er omfattet af Kommissionens forordning 1085/2003, jf. bekendtgørelsens § 1 stk. 3, dvs. centralt registrerede lægemidler godkendt i henhold til forordning 2309/93. Gebyrer for variationer for lægemidler (bortset fra lægemidler, der er godkendt efter den centrale procedure) beregnes efter principper, som beskrevet i afsnit om Gebyr.

Variationer inddeles i 3 typer. Type IA og type IB variationer er mindre ændringer (notificeringer) og type II variationer er større ændringer. Type IA og type IB variationer er defineret i forordning 1084/2003 samt i Guideline on Dossier requirements for type IA and IB notifications (Notice to Applicants.

Type II variationer defineres som ændringer, der hverken er type IA, type IB eller nye udvidelser, jf. artikel 3 (3) i 1084/2003 og Guideline on the Categorisation of Extension Applications (EA) versus Variations Applications (V) for medicinal products for human and veterinary use.

Behandlingstiden er maksimalt 30 dage for type IB og 90 dage for type II variationer, beregnet fra procedurestart til Lægemiddelstyrelsens første besvarelse. Behandlingstiden for type IA variationer er maksimalt 15 dage fra modtagelse af ansøgning. For yderligere information om sagsgangen henvises til Information om ændret sagsgang i ansøgninger om markedsføringstilladelser til lægemidler efter den nationale procedure – nye ansøgninger og variationer.

For humane lægemidler godkendt efter den gensidige anerkendelsesprocedure skal dokumentationen foreligge i CTD format fra 1. november 2003. For humane lægemidler godkendt efter den nationale procedure kan det tidligere Notice to Applicants format fortsat anvendes indtil 1. juli 2005.

For veterinære lægemidler er der ingen ændringer i kravene til dokumentationens format i forhold til tidligere.

2. Ansøgningen

En ansøgning om variation i en udstedt markedsføringstilladelse skal bestå af et udfyldt ansøgningsskema og tilhørende nødvendig dokumentation, jf. Notice to Applicants.

Ansøgningen indsendes til:

Lægemiddelsstyrelsen

Lægemiddelgodkendelse

Variationssektionen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Ansøgningsskemaet kan udfyldes på dansk eller engelsk (Word format).

Ansøgningsskemaet anvendes af Lægemiddelstyrelsen til at meddele procedurestart (dag 0) for igangsættelse af sagsbehandlingen for type IB og type II variationer samt til meddelelse af godkendelse eller afslag på ansøgningen for alle 3 typer variationer.

Anfør om ansøgningen drejer sig om et humant eller veterinært præparat.

Anfør om ansøgningen ansøges efter den nationale - eller efter den gensidige anerkendelsesprocedure. I sidste tilfælde påfør også EU procedurenummer, referenceland og modtagerland(e).

Anfør om ansøgningen er en type IA, type IB eller type II variation. For at kunne klassificere en ændring som en type IA eller IB variation skal betingelserne være opfyldt, jf. EU guidelinen Dossier requirements for type IA and IB notifications. Er betingelserne ikke opfyldt, skal ændringen ansøges som en type II variation.

Som eksempel kan gives type IB, nr. 14: Tilføjelse eller udskiftning af fremstilleren af lægemiddelstoffet, hvor der ikke foreligger et Certificate of Suitablity (CEP) fra den Europæiske Farmakopé omfattende lægemiddelstoffet. Betingelsen herfor er, at specifikationer, syntesevej og analysemetoder er identiske med tidligere godkendte. Såfremt ovenstående betingelser ikke kan opfyldes, fx når dokumentationen består af en Europæisk Drug Master File, skal ansøgningen klassificeres som en type II variation.

Anfør lægemidlets navn, lægemiddelstof, lægemiddelform og styrke, journalnummer (XXXX-markedsføringstilladelsesnummer-årstal), navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen, adresse, kontaktperson, telefonnummer, faxnummer og e-mail adresse.

Kun én lægemiddelform må påføres hvert ansøgningsskema. Dette gælder også, hvis den samme variation ansøges for flere lægemiddelformer.

For lægemidler godkendt efter den nationale procedure kan flere styrker påføres samme ansøgningsskema, hvis samme variation ansøges for flere styrker.

I den gensidige anerkendelsesprocedure er dette ikke muligt. Der skal anvendes et ansøgningsskema til hver styrke.

Konsekvensændringer:

For type IA, type IB og type II variationer kan der, som hovedregel kun ansøges om én ændring per ansøgningsskema. Flere ændringer kan kun søges på samme ansøgningsskema, hvis der enten er tale om konsekvensændringer eller ændringerne kan kategoriseres under samme variationsnummer. Sidstnævnte regel gælder kun i den nationale procedure.

Ved konsekvensændringer forstås, at der er direkte afhængighed mellem en eller flere variationer.

Som eksempler på dette kan nævnes:

Tilføjelse af børnedosering i forbindelse med, at en indikation udvides til også at omfatte børn.

Ændring af analytisk kemisk analysemetode til bestemmelse af urenheder i forbindelse med stramning af krav i specifikationen.

Ændring af beskrivelsen af færdigvaren i færdigvarespecifikationen i forbindelse med en tablets facon er blevet ændret.

I EU guidelinen Dossier requirements for type IA and IB notifications findes flere eksempler på konsekvensændringer.

Hovedændringen, som forårsager konsekvensændringen, afkrydses i første kolonne under Main Change.

Samme variationsnummer (primært for variationer søgt efter den nationale procedure):

For type IA og type IB variationer kan der ansøges om flere ændringer på samme ansøgningsskema, hvis ændringerne kan kategoriseres inden for samme variationsnummer. Samme regel gælder for de tilsvarende type II variationer.

Eksempelvis kan ansøges om en enkelt type II/IB variation, hvis grænserne i færdigvarespecifikationen ønskes udvidet/strammet for både urenheder og kvantitativt indhold af lægemiddelstof.

En undtagelse fra denne regel er type II variationen: Ændring af fremstiller af lægemiddelstof, når dokumentationen foreligger som en Drug Master File (gælder ikke Plasma Master Files for blodprodukter). Her kan kun ansøges om én fremstiller per ansøgning.

En anden undtagelse er type IB, nr. 7 og tilsvarende type II: Udskiftning eller tilføjelse af færdigvarefremstiller. Her kan også kun ansøges om én fremstiller per ansøgning.

Det vil ikke blive accepteret, at flere ændringer, der er defineret som type II og/eller type IA og/eller IB, men som ikke er konsekvenser af hinanden, søges som en type II variation på samme ansøgningsskema. I disse tilfælde skal der ansøges om separate type II og/eller type IA og/eller type IB variationer. Dette gælder specielt i forbindelse med generel opdatering af part II eller modul 3.

Et eksempel på dette kunne være at, der foretages en større ændring af formuleringen af en tablet, herunder ændres fremstillingsmetode, ny råvarefremstiller af lægemiddelstof (ASM) og emballage. I dette tilfælde ville der kunne argumenteres for, at ændringen af komposition og fremstilling kan være konsekvenser af hinanden og søges som en type II variation. De øvrige ændringer vedrørende ny ASM og ændring af emballage skal søges som separate variationer.

Hvis der er indsendt flere ansøgninger for samme lægemiddelform eller flere ansøgninger, som er relateret til hinanden, skal det anføres under OTHER APPLICATIONS, således at ansøgningerne behandles samlet.

Under SCOPE, BACKGROUND FOR CHANGE & JUSTIFICATION FOR CONSEQUENTIAL CHANGES samt PRESENT og PROPOSED skal altid gives en præcis beskrivelse af, hvad ansøgningen omhandler, hvad er gældende status, og hvad ønskes godkendt.

Variationer, der medfører ændringer i produktresumeet, skal vedlægges det opdaterede produktresumé i papirformat og på diskette (Word). Ændringerne kan angives med fremhævet skrift, eller hvor tekst er slettet med overstreget tekst og ny tekst med kursiv.

Tidspunktet for, hvornår den ansøgte ændring ønskes iværksat, skal fremgå af ansøgningsskemaet.

Relevante erklæringer udfyldes under feltet Declaration of the Applicant for i ansøgningsskemaet.

For ansøgninger ansøgt via den gensidige anerkendelsesprocedure følges proceduren som beskrevet i MRFG Best practice guides eller VMRFG Best practice guides.

Alle type II variationer skal vedlægges ekspertrapport eller ekspertudtalelse. Det anbefales, at ekspertrapport eller ekspertudtalelse også vedlægges i elektronisk format (Word). Dette gælder også den øvrige dokumentation.

Besvarelse af eventuelle spørgsmål fra Lægemiddelstyrelsen:

Hvis Lægemiddelstyrelsen efter vurdering af ansøgningen ønsker yderligere informationer, er der kun mulighed for at indsende supplerende materiale én gang, jf. Notice to Applicants. Det betyder, at der gives afslag på ansøgningen, hvis besvarelsen ikke er fyldestgørende og/eller svarfristen ikke overholdes, medmindre særlige grunde taler for at forlænge svarfristen. For lægemidler godkendt efter den nationale procedure er svarfristen 2 måneder. Efter modtagelse af det supplerende materiale er behandlingstiden 60 dage og 90 dage for henholdsvis type IB og type II variationer beregnet fra modtagelsen af det supplerende materiale.

Valide type IA variationer vil blive godkendt i forbindelse med kvittering for modtagelse.

3. Gebyr

Gebyr for ansøgning om variationer er fastsat i Indenrigs- og Sundhedsministeriets gældende bekendtgørelse om afgifter for lægemidler og lægemiddelvirksomheder. Bekendtgørelsen kan læses på Retsinformations hjemmeside.

Gebyret beregnes af Lægemiddelstyrelsen og opkræves efterfølgende for de ansøgninger, der er modtaget.

Reduceret gebyr

I Indenrigs- og Sundhedsministeriets bekendtgørelse angives det, at der beregnes et reduceret gebyr for samtidig ansøgning af samme ændring for flere lægemiddelformer og styrker for samme lægemiddelstof og med samme indehaver af markedsføringstilladelsen uanset type IA, type IB eller type II variation. Ved samme ændring forstås, at ændringen er eksakt den samme og det ikke er nødvendigt at foretage mere end én faglig vurdering.

Reduceret gebyr beregnes efter følgende principper.

Ændringer inden for samme lægemiddel:

1. Ændringer i færdigvarespecifikation, hvor metoder og krav er fælles for flere styrker af samme lægemiddelform .

For variationer af type IA og type IB nr. 37 og 38 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type IB ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

2. Ændringer i opbevaringstid eller betingelser for færdigvaren, som omfatter flere styrker af samme lægemiddelform og relative sammensætning (inkluderet i samme stabilitetsprotokol).

For variationer af type IB nr. 42 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type IB ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

3. Ændringer i produktresuméer for samme lægemiddel, med forskellige lægemiddelformer og styrker .

For indikationsændringer (afsnit 4.1 – humane lægemidler og afsnit 5.1 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.

For doseringsændringer (afsnit 4.2 – humane lægemidler og afsnit 5.7 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.

For andre ændringer i produktresuméet (afsnit 4.3-5.3 – humane lægemidler og afsnit 4.0-4.2, 5.2-5.6 og 5.8-5.12 – veterinære lægemidler) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.

Ændringer til de øvrige afsnit i produktresumeet skal bortset fra redaktionelle ændringer, søges som separate type IA, IB og/eller type II variationer, jf. Guideline on Dossier requirements for type IA and IB notifications.

Ovennævnte betyder, at der maksimalt kan opkræves 3 fulde gebyrer for ændringer i produktresuméets afsnit 4 og 5, inklusive redaktionelle ændringer i afsnit 1, 2, 3 og 6.

For ændringer i produktresumeet, hvor ændringerne er et resultat af et Core SPC, der er vedtaget af CPMP/CVMP, betales kun et fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for de efterfølgende lægemiddelformer og styrker. Som dokumentation skal vedlægges det officielle Core SPC.

Ændringer i flere lægemidler, lægemiddelformer eller styrker, der ikke medfører ændringer i produktresuméet (gælder kun for lægemidler, der er godkendt efter den nationale procedure):

4. Ændringer i råvarer, som indgår i flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker .

For variationer af type IA og type IB nr. 3, 4, 9-17, 19-25 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type IA eller type IB ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

5. Ændringer i pakningen, som omfatter flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker .

For variationer af type IA og type IB nr. 26, 27, 28, 30, 36, 41og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type IA og type IB ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

6. Ændring af fremstiller for færdigvare, som omfatter flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker .

For variationer af type IA eller type IB nr. 5, 7, 8, 9 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type IA og type IB ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

Hvis ansøgeren kan dokumentere, at der er tale om konsekvensændringer, betales der kun reduceret gebyr for hver af konsekvensændringerne.

4. Særlige bestemmelser for lægemidler godkendt efter den nationale procedure

Ansøgningsskema:

Kun én lægemiddelform må påføres hvert ansøgningsskema. Flere styrker kan påføres samme ansøgningsskema, hvis samme variation ansøges for flere styrker.

For type IA og IB variationer kan der ansøges om flere ændringer på samme ansøgningsskema, hvis ændringerne kan kategoriseres inden for samme variationsnummer. Samme regel gælder for de tilsvarende type II variationer, se afsnit om Gebyr.

Ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen ved overdragelse til et andet firma, samt ændring af repræsentant:

I EU-forordningen anses en overførsel af en markedsføringstilladelse til et andet firma ikke for en variation. Lægemiddelstyrelsen ønsker imidlertid at behandle ændringer af indehavere af markedsføringstilladelser m.v. som en type IB, nr. 1 variation. Dette gøres for at sikre, at der samtidig sker en ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen og af fællesnavnet, som indeholder navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Ansøgning om ændret indehaver af markedsføringstilladelse og ændring af fælles navn kan søges på samme ansøgningsskema, jf. afsnittet om Markedsføring af lægemidler efter godkendelse af variationen uanset godkendelsesproceduren. Ansøgningen skal indeholde en bekræftelse fra både modtager og afgiver af markedsføringstilladelsen samt det tilrettede produktresumé i papirformat. Ansøgningen bedes stilet til Lægemiddelgodkendelse, Variationssektionen. Indlægsseddel og mærkning skal tilrettes af firmaet i overensstemmelse med den godkendte ændring, men forslag til ændringer skal ikke indsendes.

Ved overførsel af et lægemiddel fra en indehaver til en anden, skal man overføre hele lægemidlet dvs. alle lægemiddelformer og styrker. Ønsker firmaet kun at overføre enkelte lægemiddelformer eller styrker, skal der ansøges om en parallelregistrering.

Pakningsstørrelse:

Der skal kun ansøges om ændret pakningsstørrelse for sterile lægemidler, flydende lægemidler, inhalationsspray, mundhulespray, næsespray samt for andre lægemidler, hvor ændringen skønnes at kunne have betydning for stabiliteten.

Konvertering af dokumentation fra tidligere Notice to Applicants format til nyt CTD format:

Ønskes en konvertering af hele dokumentationen fra tidligere Notice to Applicants format (Part I-IV) til CTD format skal dette ansøges som en type IA variation. Som dokumentation for ansøgningen skal der foreligge en erklæring om, at der udelukkende er foretaget en ændring af formatet.

Fremstillere uden for EU/EØS-området:

I forbindelse med indsendelse af variationsansøgning om tilføjelse af nyt fremstillingssted, hvor fremstilleren(-erne) er beliggende uden for EU/EØS-området og det pågældende land ikke har en aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis med EU, og hvor der ikke inden for de seneste 2 år er foretaget inspektion med tilfredsstillende resultat, af en EØS myndighed, skal ansøgningen være vedlagt følgende udover de i Modul 1/Part I, Administrative information Application form angivne dokumenter:

Fremstillertilladelse fra den lokale nationale myndighed

- Site master file(s) for de(t) aktuelle fremstillingssted(er)

- Audit rapport fra audit udført af/for ansøger hos fremstilleren

- Lægemiddelfremstilling uden for EU/EØS skal således leve op til EU-GMP kravene.

5. Markedsføring af lægemidler efter godkendelse af variationen uanset godkendelsesproceduren

Ændring af pakningsstørrelser:

Alle nye pakningsstørrelser skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Medicinpriser - Lægemiddelstyrelsens Specialitetstakst. Denne meddelelse stiles til Lægemiddeløkonomi, Takstsektionen, hvorfra skema kan rekvireres.

Radioaktive lægemidler, naturlægemidler samt vitamin- og mineralpræparater er undtaget dette, idet denne type lægemidler ikke er optaget i Medicinpriser.

For visse variationer gælder følgende overgangsbestemmelser:

Ændring af lægemidlets navn eller indehaver af markedsføringstilladelsen:

Ved ændring af lægemidlets navn skal alle pakninger med det tidligere godkendte navn trækkes tilbage fra markedet. Dette skal ske senest samtidig med markedsføring af pakningerne med det nye navn. Hvis der udelukkende er tale om en navneændring, kan de hidtil anvendte varenumre for pakningsstørrelserne anvendes under forudsætning af, at der foretages en orientering om navneændringen til Dansk Lægemiddel Information.

Hvis navneændringen ledsages af en ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen eller af en ændring af styrkebetegnelsen, skal pakningerne forsynes med nye varenumre. Dette gælder også, hvis en ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen ledsages af en ændring af styrkebetegnelsen.

Varenumre tildeles via Dansk Lægemiddel Information.

Efter godkendelse af navneændring eller ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen kan virksomheden implementere ændringerne på det tidspunkt, der er optimalt for forsyningen af markedet. Ændringer skal foretages samtidigt for alle lægemiddelformer, -styrker og pakninger.

Implementeringstidspunktet skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Medicinpriser. Anmeldelse skal ske til Lægemiddeløkonomi, Takstsektionen.

Radioaktive lægemidler, naturlægemidler samt vitamin- og mineralpræparater er undtaget dette, idet denne type lægemidler ikke er optaget i Medicinpriser.

Ændring af Produktresumé:

Ved ændringer i produktresuméet skal indlægssedlen generelt være bragt i overensstemmelse med produktresuméet senest 6 måneder efter variationen er godkendt. Denne tidsfrist kan i særlige tilfælde forlænges. Hvor ændringen i produktresuméet omfatter forhold vedrørende sikkerheden for anvendelsen af produktet, skal indlægssedlen ændres umiddelbart; dvs. der vil ofte blive tale om tilbagetrækning og ombytning af pakninger.

Ændret sammensætning:

Ved ændringer, der medfører at lægemidlets udseende eller smag er forandret, kan det ændrede lægemiddel i en overgangsperiode forsynes med hjælpeetiket, hvoraf det fremgår, at udseendet eller smagen er forandret, men at indholdet i øvrigt er uforandret. Overgangsperioden, hvor det accepteres at begge sammensætninger er på markedet samtidig, er på 6 måneder. Perioden starter, når første ny pakning introduceres.

Ændret opbevaringstid eller opbevaringsbetingelser:

Ved ændring i et lægemiddels opbevaringstid skal det på markedet værende lægemiddel trækkes tilbage, såfremt den hidtil anvendte opbevaringstid er længere end den nye. Dette gælder dog ikke, hvis ændringen ikke foretages af holdbarhedsmæssige årsager, men fx for at ensrette opbevaringstiden i forskellige lande.

Ved ændring i opbevaringsbetingelser skal det lægemiddel, der er på markedet, trækkes tilbage.

6. Ikrafttrædelsesbestemmelser

Vejledningen afløser nr. 67 af 9. juli 2002 vedrørende ansøgning om ændringer (variationer) af nationale og gensidig anerkendte (mrp) markedsføringstilladelser for lægemidler.

Underskrift 1

Lægemiddelstyrelsen, den 21. oktober 2003 Per Helboe /Gorm Herlev Jørgensen

Versioner

1. 2003-10-21 · til 2005-10-27